Mécanismes des nausées et vomissements

Pendant longtemps on a parlé de centre unique des vomissements. Actuellement, on considère que le contrôle des nausées-vomissements repose sur l’organisation de différentes zones neuronales interconnectées au niveau du rhombencéphale, et désignées par le terme de central pattern generator (CPG).

Activation du CPG par deux voies principales
- les neurones vagaux abdominaux et
- les neurones issus de l’area postrema, au niveau de la zone gâchette située dans le plancher du 4ème ventricule (chemoreceptive trigger zone, CTZ).

Il existe au niveau des fibres afférentes du X des récepteurs à la sérotonine (5-HT ou 5-hydroxytryptophane), aux neurokinines (NK1) et à la cholécystokinine.

Les cytotoxiques vont entraîner une libération de ses médiateurs par les cellules entérochromaffines de l’intestin grêle supérieur. Ces médiateurs vont, par le biais de leur récepteur respectif, activer le noyau du tractus solitaire qui lui-même active le CPG.

Prédominance de ce mécanisme à la phase aiguë des nausées-vomissements chimio induits reposant essentiellement sur les récepteurs 5-HT3.
Au niveau central, les anticancéreux vont pouvoir traverser la barrière hémato-méningée qui est poreuse au niveau de l’area postrema et stimuler directement les neurones de la CTZ. La sérotonine, la dopamine (récepteur de type 2) et la substance P (active les récepteurs NK1) sont les principaux médiateurs impliqués.
Autres sources des nausées-vomissements chimio-induits situées au niveau du système limbique (situations, émotions…)

Revue du praticien vol 56, 30 novembre 2006 S. Oudard

Etiologies des nausées-vomissements en cancérologie

Iatrogènes
- Chimiothérapie
- Opioïdes, tramadol
- Digoxine
- Tricycliques
- Phénothiazines
- Fer oral
- Anti-aromasines
- Radiothérapie abdominale, pelvienne, cérébrale
- Anesthésie
Métaboliques
- hypercalcémie, hyponatrémie
- décompensation diabétique
- Insuffisance rénale, surrénalienne et hépatique
Infectieuses
- Méningite
- Péritonite
Digestives
- Stase gastrique
- Occlusion, constipation
- candidose oropharyngée
Neurologiques
- HTIC, métastases cérébrales
- méningite carcinomateuse
Psychologiques
- anxiété

Nausées-vomissements chimio-induits (NVCI)

Trois types
- NVCI anticipés : 24 à 48 heures avant l’administration de la chimiothérapie. L’anxiété et la sévérité des vomissements lors des cures précédentes jouent alors un rôle essentiel.
- NVCI aigus : dans les 24 premières heures de la chimiothérapie.
- NVCI retardés : au-delà des 24 premières
Deux questions avant de choisir un traitement antiémétique
- Quel est le pouvoir émétogène de la chimiothérapie prescrite ?
- Quels sont les facteurs de risque individuels de vomissements ?

=> Quelles sont les chimiothérapies émétisantes ?

En cas de poly chimiothérapie, la chimiothérapie la plus émétisante définit le pouvoir éméti-sant du protocole.

=> Facteurs de risque individuel de NV

Sexe féminin
Age < 55 ans
Sujet anxieux
Antécédents de mal de transport
Vomissements gravidiques
Vomissements lors des chimiothérapies antérieures

Antiémétiques disponibles

La liste des principaux médicaments utilisables (annexe n°1) dans la prise en charge des NVCI et leurs règles de prescription sont présentées en annexe à la fin du chapitre.

Quatre grandes classes médicamenteuses
- les anti-dopaminergiques (comprenant les anti-émétiques classiques type primpéran®, vogalène® et les neuroleptiques),
- les sétrons,
- les anti-NK1
- les corticoïdes.
Les anti-D2 : premiers antiémétiques utilisés
- Utilisés comme médicament de secours compte tenu de leur faible efficacité et leur index thérapeutique restreint.
- Médicament de référence : l’alizapride (plitican®). En pratique, il est peu prescrit car non remboursé à domicile. On utilise plutôt le Métoclopramide (primperan®)
- En cas d’échec, des neuroleptiques peuvent être utilisés. Dans ce cas, arrêt des autres anti D2 (primpéran®, vogalène®…). Le plus souvent, c’est du largactil ou de l’haldol qui sont prescrits (une ampoule IV au PSE pendant l’hospitalisation puis relais per os à la sortie pour le largactil®, per ou SC pour l’haldol®)
- Plus récemment, l’olanzapine (Zyprexa®) a démontré son efficacité dans plusieurs essais cliniques.

Pas l’AMM dans cette indication mais fait maintenant partie des recommandations de l’AFSOS.

Les sétrons
- Ont considérablement amélioré la prise en charge des NVCI.
- Ne sont efficaces qu’à la phase aigüe donc pas d’intérêt à les poursuivre après la fin de la chimiothérapie.
- Administration avant la chimiothérapie et peuvent être renouvelés 12 heures après.
- Principaux effets secondaires des sétrons : céphalées et constipation.
- Efficacité équivalente en IV ou en per os.
- Disponibles en ville mais doivent être prescrits sur une ordonnance de médicament d’exception.
- Le palonosétron ou aloxi® a une demie vie plus longue, il s’agit du seul sétron à avoir une efficacité sur les NVCI retardés. Cependant, son prix et les modalités de son remboursement ne sont pas fixés en France où il est donc très peu prescrit.
Les corticoïdes
- Mécanisme d’action non éclairci, mais sont efficaces aussi bien en phase aigue que retardée.
- La dexaméthasone (12 mg IV au J1, 8 mg per os J2-J3 ou J2-J3-J4 en cas de chimiothérapie hautement émétisante) est le corticoïde pour lequel on a le plus de données dans la littérature. Cependant, il n’y a pas de supériorité démontrée de la déxaméthasone par rapport aux autres corticoïdes à posologie équivalente
- Il est recommandé une prise unique quotidienne.
- Equivalence des posologies des corticoïdes

Dexaméthasone	12 mg	8 mg
Méthylprédnisolone	64 mg	44 mg
Prédnisone	80 mg	55 mg
Hydrocortisone	320 mg	220 mg

Les anti-NK1 les plus récents.
- Un seul médicament disponible : l’aprépitant (Emend®)
- Efficace en prévention des NVCI aigus et retardés.
- Principaux effets secondaires : hoquet, troubles dyspeptiques et fatigue.
- Doivent être prescrits sur une ordonnance de médicament d’exception.

Attention nombreuses interactions médicamenteuses et utilisation contre-indiquée avec l’ifosfamide (La liste des médicaments interagissant avec l’emend est présentée en annexe n°3 à la fin du chapitre).

Autres
- Un traitement anxiolytique est fortement conseillé, notamment en cas de NVCI anticipatoires.

Choix du traitement antiémétique en fonction de la chimiothérapie

Cas particuliers
- Chimiothérapie s’étalant sur plusieurs jours
  - Chaque jour le patient reçoit l’association d’antiémétique prophylactique de la phase aigue, adaptée au risque émétogène de la chimiothérapie administrée ce jour-là.
  - Si la prophylaxie comprend de l’aprépitant : la posologie de la première prise est de 125 mg, puis les jours suivants de 80 mg par prise à poursuivre deux jours après la fin de la chimiothérapie.
- Chimiothérapie continue :
  - En principe chimiothérapie peu émétisante
  - Un traitement systématique par anti D2 est recommandé (une heure avant la chimiothérapie). En cas d’inefficacité, on choisira un sétron une heure avant la chimiothérapie.
  - Utilisation de corticoïde au long cours non conseillée.

Pour les chimiothérapies hebdomadaires : pas d’emend

Adaptation du traitement antiémétique à la cure suivante si échec du traitement prophylactique initiale

Traitement de secours en cas de NVCI malgré une prophylaxie bien conduite

En cours de chimiothérapie
- Majorer la dose de sétron (jusqu’à 32 mg mais risque d’allongement du QT et CI en cas de QT long congénital) – discuter le palonosétron
- Pas d’intérêt à renouveler les corticoïdes
- Anti D2 : Alizapride 2 à 4 amp de 50 mg en 15 min renouvelable deux fois
- Ou métoclopramide : 30 mg en 15 min (X2 si besoin)
- En cas d’échec : ajout de benzodiazépines
Dans les 24 premières heures : sétron +/- andiD2 +/- BDZ
Phase retardée : antiD2 ou Zyprexa en cas d’échec benzodiazépine

Principaux anti émétiques

Antagonistes de la dopamine : « antiémétiques classiques »

Dompréridone

Motilium cp®

Motilyo lyo®

Motilium® buvable, Péridys® buvable (1 mg/ml seringue graduée poids)

1 à 2 cp 3 fois/j

1 à 2 lyocs 3 fois/j

2 à 4 càc 3 fois/j

Dyskinésie due aux neurololeptiques

Méclopramide

Primpéran® cp 10 mg

Primpéran® sol buv 0,1% : 1 mg/ml soit 5 mg par c à café

Primpéran® suppo 20 mg (10 mg enfant)

Anausin® LP 15 mg

Primpéran® amp 2 ml : 10 mg

Délai : 10 à 15 min IM, 3 min IV

5 à 10 mg 3 fois/J

1 à 2 càc 3 fois/J

0,5 mg/kg par prise 3 à 4 fois/j

1 cp 1 à 2 fois/j

10 mg 1 à 3 fois/j

Dyskinésies aux neuroleptiques

Métopimazine

Vogalène® 15 mg gel

Vogalène® 7,5 mg Lyoc

Vogalib® 7,5 lyoc

(sans prescription)

Vogalène® 0,1% sol buv 1mg/ml (5mg par c à café)

Vogalène® suppo sec 5 mg

Vogalène® 10 mg/ml amp 1 ml

Délai : 15 min IM, 3 min IV

1 gel 1 à 3 fois/j

2 lyoc 3 fois/j

5 à 10 mg 2 à 3 fois/j

5 à 10 mg 2 à 3 fois/j

IV ou IM 5 à 10 mg 1 à 3 fois/j

risque de glaucome par fermeture de l’angle

Risque de rétention aigue d’urine

Alizapride

Plitican® cp 12 mg (non remb) Plitican® amp 2 ml : 50 mg

Délai : 30 min

1 cp 2 à 4 fois/J

IM ou IN 2 à 5 mg/kg/j

Sétrons ou antagonistes des récepteurs 5 HT3 : médicaments d’exception

Granisétron

Kytril® cp 2 mg, cp 1 mg

Kytril® 3mg/3ml

2 mg avant chimio ou 1 mg 1 heure avant et 12 heures après chimio

3 mg IVL 1 à 2 fois/j

Céphalées, constipation

Ondansétron

Zophren® cp 4 mg, cp 8 mg

Zophren® lyoc à 4 ou 8 mg

Zophren® suppo 16 mg

Zophren® sirop 4 mg/5 ml mesure de 5 ml

Zophren® 2mg/ml ( amp 8mg/mL ou 4 mg/ml)

8 mg 2 fois/j

8 mg 2 fois/ j

1 suppo/j

8 mg 2 fois/j

8 mg IVL 1 à 2 fois/j

Céphalées, constipation

Dolasétron

Anzemet IV 100 mg

Anzemet 200 mg cp

100 mg IV 30 min avant chimio

200 mg en prise unique une heure avant chimio

Tropistéron

Navoban 5 mg/5ml amp 5 mg/5 ml

Navoban gel 5 mg

5 mg en IVL 15 à 30 min avant chimio

5 mg/jour

Antagonistes des récepteurs NK1 de la substance P : médicaments d’exception

Aprépitant

Emend® kit (1 gel 125 mg, 2 gel 80 mg) ou 5 gel 125 mg ou 2 ou 5 gel 80 mg

J1 = 125 mg (1 heure avant chimio)

J2-J3 = 80 mg

Hoquet, céphalées, constipation

Anti-dopaminergiques : Neuroleptiques

Chlorpromazine

Largactil® cp 25 mg, 50 mg,

Goutte 4% :1 mg/goutte

Amp 5 ml :5 mg IM ou IV

25 mg/ jour en moyenne

Risque de glaucome par fermeture de l’angle

Risque de rétention aigue d’urine

Halopéridol

Haldol® cp 1 mg, cp 5 mg

Gouttes 2mg/ml (10 gouttes : 1 mg)

Amp 1ml : 5 mgIM ou IV

5 mg/ jour en moyenne

CI en IV du fait de trouble du rythme

Olanzapine

Zyprexa® cp 5 mg, 7,5 mg ou 10 mg

Zyprexa velotab, cp orodispersibles 5 ou 10 mg

Des doses de 5 ou 10 mg en une seule prise par jour ont été testées

Prévenir le patient du caractère hors AMM de la prescription

Risque de glaucome par fermeture de l’angle

Emend et interactions

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Alopécie

Anémie

Feu vert chimiothérapie

Nausées et vomissements chimio-induits

Nausées et vomissements radio-induits