Guillaume Bianconi1, David Balakikirouchenane1, Jennifer Arrondeau2,
Nihel Khoudour1, Pascaline Boudou-Rouquette2, Michel Vidal1, Jérôme Alexandre2, Francois Goldwasser2, Benoit Blanchet1, Alicja Puszkiel1
1. Pharmacocinétique et Pharmacochimie, Cochin, Paris, France 2. Oncologie médicale, Cochin, Paris, France
INTRODUCTION
L’immunothérapie à base de nivolumab, un inhibiteur du récepteur PD-1, est indiquée dans le traitement de nombreux cancers. Les concentrations minimales à l’état d’équilibre (Cmin,ss) de nivolumab aux doses standards sont bien au-dessus des concentrations permettant la saturation du récepteurs PD-1 sur les lymphocytes T circulants1. Rallonger l’intervalle d’administration chez les patients en réponse complète permettrait d’augmenter leur qualité de vie et de diminuer les coûts considérables pour le système de santé tout en maintenant une concentration thérapeutique efficace. L’objectif de cette étude était de développer un modèle de pharmacocinétique de popu- lation (PKpop) du nivolumab chez les patients atteints de cancers et de proposer des schémas posologiques alternatifs applicables aux patients en réponse complète.
MATÉRIELS ET MÉTHODES
Les patients adultes traités par nivolumab à l’Hôpital Cochin ont été inclus dans cette étude. Les concentrations plasmatiques de nivolumab ont été mesurées par une méthode ELISA2. Les données PK ont été analysées par approche de population dans le logiciel MONOLIX. Les cova- riables suivantes (baseline) ont été testées pour expliquer la variabilité interindividuelle (IIV) de la PK : âge, sexe, poids corporel (BW), type de cancer, ECOG-PS, LDH, ASAT, ALAT, DFG, albumine, préalbumine et CRP. Le modèle final a été utilisé pour effectuer des simulations de schémas po- sologiques (n = 1000) consistant au rallongement de l’intervalle d’administration pour les deux niveaux de doses (240 et 480 mg). Le pourcentage de patients au-dessus du seuil de Cmin,ss de 2,5 μg/ml1 a été calculé pour chaque schéma posologique. Le coût de traitement par patient et par an a été calculé pour les schémas simulés et comparé au coût de schéma posologique standard de nivolumab (240 mg toutes les 2 semaines, q2s).
RÉSULTATS
Un total de 1014 concentrations plasmatiques de nivolumab a été recueilli pour 336 patients. La
PK de nivolumab a été décrite par un modèle à deux compartiments avec l’élimination linéaire. La 4 clairance (CL) moyenne (RSE%) était estimée à 0,011 L/h (3,9 %) avec une IIV de 36 % (5,8 %).
La CL était diminuée de 20 % chez les patients avec une CRP ≥10 mg/L comparé aux patients ayant une CRP <10 mg/L et augmentée de 27 % et de 14 % chez les patients avec une albu- minémie faible (29 g/L) et BW élevé (102 kg), respectivement, comparé aux patients ayant des valeurs médianes (38 g/L et 71 kg). D’après les simulations, les schémas 240 mg q6s et 480 mg q8s permettraient d’atteindre une Cmin,ss >2,5 μg/mL chez 93,7 % et 91,3 % des patients, res- pectivement. En termes de coût, le schéma 240 mg q6s permettrait une économie de 49 375€ par patient et par an au système de santé, comparé au schéma posologique standard de 240 mg q2s.
CONCLUSION
Une étude prospective comparant l’efficacité entre trois schémas posologiques (240 mg q2s, 240 q6s et l’arrêt de traitement) sera réalisée chez des patients en réponse complète pour optimiser leur prise en charge et diminuer le coût de traitement pour le système de santé.
Mots clefs : immunothérapie, cancer, pharmacocinétique, modélisation, pharmaco-économie.
Références
1. Peer, C.J.; Goldstein, et al. W.D. A modeling and simulation study
of less frequent dosing of nivolumab 480 mg. J. Clin. Oncol. 2019, suppl 3115.
2. Puszkiel A, Noé G, et al. Development and validation of an ELISA method for the quantification of nivolumab in plasma from non-small-cell lung cancer patients. J Pharm Biomed Anal. 2017;30 :139:30-36.