Les données pré cliniques suggèrent un rationnel fort d’association entre les inhibiteurs de PARP (PARPi) et l’immunothérapie. En effet, les PARPi entrainent un recrutement lymphocytaire, une expression de PD-L1 et une augmentation des signatures inflammatoires.
L’étude JAVELIN BRCA/ATM est une étude phase IIB, « tumor agnostic » qui évalue l’association talazoparib et avelumab dans des tumeurs solides avec mutations BRCA1/2 ou ATM.
Au total : 159 patients BRCA1/2, 41 patients ATM
Critère de jugement principal : taux de réponse objective
- BRCA1/2 : 26.4% dont 5.7% de réponse complète
- ATM : 4.9%
Dans la cohorte BRCA1/2 muté : 119 patients atteints d’un type de cancer dit associé à BRCA (sein, ovaire, prostate, pancréas) versus 40 patients atteints d’un type cancer non associé :
- Taux de réponse objective 30% versus 15%
- A noter : 3 patientes avec un leiomyosarcome utéine : une réponse prolongée au dela de 24 mois
L’analyse moléculaire a évalué la charge mutationnelle TMB
- 8 patients TMB high (>10mut/Mb) : 5 réponses (62.5%)
- 92 patients non TMB high (<10mut/Mb) : 22 réponses (23.9%)
En pratique : Après les études MEDIOLA (olaparib durvalumab) et TOPACIO (niraparib pembrolizumab), cette étude apporte de nouvelles données sur l’association PARPi + anti-PD1/PD-L1.
Les principaux messages :
- Une efficacité principalement dans les tumeurs BRCA1/2 plutôt que ATM, et préférentiellement dans les types de tumeurs associées à BRCA1/2
- Un signal à suivre dans les leiomyosarcomes utérins
La question du bénéfice de l’ajout d’un anti-PD1/PDL1 au PARPi par rapport au PARPi seul reste d’actualité.
Actuellement disponible sur ACTIS Oncology : l’étude GUIDE2REPAIR : Toute tumeur solide, avec une mutation d’un gène de la recombinaison homologue : olaparib 6 semaines puis olaparib durvalumab tremelimumab
- Cette étude apportera de nouvelles données interessantes avec le role de l’anti CTLA4 et un design séquentiel PARPi puis PARPi + immunothérapie (dans le rationnel de « réchauffer » le microenvironnement)